Xenon nguồn gốc tự nhiên bao gồm 7 đồng vị ổn định và 2 đồng vị phóng xạ nhẹ. Ngoài các dạng ổn định này còn có 20 đồng vị không ổn định đang được nghiên cứu. Xe129 được tạo ra nhờ phân rã beta của I129 (chu kỳ bán rã: 16 triệu năm); Xe131m, Xe133, Xe133m và Xe135 là một phần sản phẩm phân rã hạt nhân của cả U235 và Pu239 và vì thế được dùng làm chỉ số của các vụ nổ hạt nhân.

Đồng vị nhân tạo Xe135 có tầm quan trọng đáng lưu ý trong hoạt động của các lò phản ứng hạt nhân. Xe135 có tiết diện vuông lớn cho các nơtron nhiệt (2,65x106 barn, vì thế nó đóng vai trò của chất hấp thụ nơtron hay "chất độc" mà có thể làm chậm hay dừng các chuỗi phản ứng sau một thời gian hoạt động. Đây đã là một vấn đề đáng kể trong các lò phản ứng hạt nhân đầu tiên được Dự án Manhattan của Mỹ xây dựng để sản xuất plutoni.

Nồng độ tương đối cao của các đồng vị xenon phóng xạ cũng được phát hiện là tỏa ra từ các lò phản ứng hạt nhân do sự giải phóng của khí này từ các thanh nhiên liệu bị gãy hay sự phân hạch của urani trong nước làm mát. Nồng độ của các đồng vị này nói chung vẫn là thấp khi so với các khí hiếm phóng xạ nguồn gốc tự nhiên, như Rn222.

Do xenon là nguồn dò vết cho 2 đồng vị cha, tỷ lệ các đồng vị của xenon trong các thiên thạch là công cụ mạnh để nghiên cứu sự hình thành của hệ Mặt Trời. Phương pháp I-Xe trong xác định niên đại bằng phóng xạ cho ta khoảng thời gian đã trôi qua giữa tổng hợp hạt nhân và sự đông đặc của các thiên thể rắn từ tinh vân Mặt Trời. Các đồng vị xenon cũng là công cụ mạnh để nghiên cứu sự tiến hóa của đất đá. Tỷ lệ cao của Xe129 tìm thấy trong các giếng khí điôxít cacbon ở New Mexico được cho là do sự phân rã của các khí có trong lớp phủ ngay sau khi Trái Đất hình thành.